项目名称

糖原合酶激酶3β降解剂

申报类别

化药1类

适应症

阿尔茨海默症

研究进度

目前已获得对糖原合酶激酶3β具有微摩尔级别降解能力的候选分子

专利情况

专利号：CN110078725A

项目简介

AD作为慢性疾病，需要长期服用药物。PROTACs的亚计量化学特性能够有效减少给药次数。目前已经证明，GSK-3β在大脑中含量较高，主要集中在大脑的神经元。GSK-3β在神经发育中具有重要作用，一方面控制关键过程，如神经元增殖和分化，神经突伸长和极性以及细胞骨架稳定性。另一方面，调节突触可塑性，即分别调节突触前和突触后水平的重要过程，如神经递质释放和受体运输。NFTs是Tau蛋白过度磷酸化导致微管功能紊乱产生的神经元丝状聚集体，GSK-3β是磷酸化Tau蛋白的主要激酶。其在AD脑内的NFTs、星形胶质细胞、包涵体等都出现 GSK-3β表达过高现象。

考虑到GSK-3β在NFTs和神经炎症的发展具有重要作用，本项目首次提出采用小分子PROTACs降解GSK-3β，为后续的AD治疗提供参考。

本项目目前已获得可明确降解GSK-3β的候选分子，并完成了其药效评价；完成候选分子的制备方法的探索与优化。AD治疗药物的临床需求极大。本项目基于课题组多年累积，选择全新的PROTACs策略降解AD关键靶点GSK-3β，一旦获得成功将成为机制全新的first in class药物。