项目名称

蛋白酪氨酸激酶抑制剂噁唑酮并喹唑啉衍生物

申报类别

化药1类

适应症

肺癌等

研究进度

已完成细胞、动物等体内外研究

专利情况

专利号：ZL2012101042163

项目简介

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，具有高的发病率和死亡率。虽然近年来已开发出多种抗肿瘤药物，但仍存在高毒性、易耐药性等缺点，因此开发新型靶向药物仍是全球药业公司的关注热点。蛋白酪氨酸激酶是蛋白激酶家族中重要成员之一，在多种生理过程中发挥至关重要的作用，若其活性过高，将导致细胞的过度增殖，并抵抗细胞凋亡，形成恶性肿瘤，因此将酪氨酸激酶作为新型靶点研制该类激酶抑制剂具有重要意义。目前已有吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂上市。但鉴于激酶抑制剂的耐药问题，本领域仍迫切需要开发有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。

本项目开发了一类噁唑酮并喹唑啉衍生物，合成方法简便，产率较高。药理试验证明，本产品具有良好的抑制EGFR和c-Src磷酸化活性的能力，并展示出优异的抗肿瘤活性。其中化合物50对EGFR的抑制率达100%，酶活IC50为8.7 nM，比阳性对照埃罗替尼高一个数量级；体外对EGFR和c-Src高表的人鼻咽癌KB细胞和肾癌A498细胞的IC50分别为3.7 μM和7.6 μM，远低于阳性对照埃罗替尼；体内对异位lewis肺癌移植小鼠的肿瘤抑制率约为85%。未来可用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的肿瘤，如非小细胞肺癌、鼻咽癌、肾癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌和胃癌等，具有良好的市场应用前景。