项目名称

高活性、高选择性BChE抑制剂

申报类别

化药1类

适应症

阿尔茨海默症（AD）

研究进度

已获得2类靶点抑制活性在纳摩尔至皮摩尔水平的候选分子，完成了体内外药效、药代、安评、合成方法等方面的研究，正在推进药物开发

专利情况

PCT/CN2019.105625；PCT/CN2019/105879；CN109265451A；CN110627767A

项目简介

为开发针对中后期阿尔茨海默氏病（AD）的治疗策略，本项目着眼于可改善认知、同时消除淀粉样蛋白（Aβ）沉淀的神经毒性的丁酰胆碱酯酶（BChE）。本项目获得全新骨架的先导化合物，并通过结构优化与改造，获得两类高活性、高选择性的BChE抑制剂，候选分子的化学结构全新，对靶点抑制活性在纳摩尔至皮摩尔水平的候选分子，为国际顶尖水平。

体内外实验均表明，化合物均具有较高的安全性，小鼠可耐受两个化合物1 g/kg的单次给药。此外，化合物具有良好的神经保护作用，对于体外谷氨酸、过氧化氢、毒性寡聚Aβ_1-42引起神经的细胞损伤具有保护作用，并减少细胞活性氧的生成。在体内实验中，候选分子不仅可以单纯地通过恢复胆碱能系统来改善记忆障碍症状，还可以保护神经内环境免受寡聚Aβ_1-42和氧化损伤的影响，其药效与临床首先药物多奈哌齐相当。药代研究表明，候选药物具有较长的半衰期与较低的肝微粒体清除率，口服生物利用度高达73.37 %。上述药物具有良好的后续开发的价值。

创新点介绍：(1) 全新的骨架结构。具有良好的专利保护性。(2) 高活性与多功能。纳摩尔至皮摩尔活性水平，为本领域最高水平。(3) 全新抗AD靶点及策略。BChE对中后期AD的病症改善较之于现有靶点具有更好的疗效及安全性。

AD治疗药物的临床需求极大。本项目基于课题组多年累积，选择全新的治疗靶点BChE，一旦获得成功将成为机制全新的first in class药物。