项目名称

高选择性JAK3抑制剂

申报类别

化药1类

适应症

类风湿性关节炎

研究进度

筛选得到高活性候选化合物，寻求企业合作共同进入临床前开发研究

专利情况

CN108329321A、 CN108484609A、CN201811078582.X、CN201811235641.X

项目简介

经过多年研究，本项目已从大量后备化合物中筛选出一个JAK3高活性抑制剂候选化合物CPU0823，其抑制活性与对JAK亚基选择性明显优于临床药物托法替尼（Tofacitinib）。

区别于JAK家族其他亚型，JAK3仅分布于人的淋巴细胞，因此高选择性JAK3抑制剂用于类风湿性关节炎治疗具有很低毒副作用，是目前类风湿性关节炎治疗关键和首选靶点。研究表明，筛选得到的JAK3候选化合物CPU0823能与JAK靶点蛋白氨基酸残基Cys909中的巯基形成共价结合，可大大提高JAK3的选择活性和保守性。

候选化合物 CPU0823药效卓越，其抑制亚基JAK3的IC₅₀=0.1 nM，对JAK-1/JAK-3选择性为13010倍，对JAK-2/JAK-3选择性为31020倍，抑制活性和选择性均显著优于Tofacitinib（IC₅₀=1 nM，JAK-2/JAK-3为20倍）和辉瑞的PF-06651600（IC₅₀=33.1 nM，JAK-2/JAK-3为330倍）。

目前已申请发明专利4项，临床前各项研究正在有序开展。化合物在小鼠类风湿性关节炎模型上的研究结果显示，化合物适合口服给药，抗炎效果明显，而且无毒副作用。