项目名称

BTK/JAK3双重抑制剂XL-180501

申报类别

化药1类

适应症

类风湿性关节炎

研究进度

成药性评价阶段

专利情况

已申请中国发明专利

项目简介

类风湿性关节炎（RA）属于自身免疫性疾病，可以导致关节的畸形和功能的丧失，严重影响患者的生活质量。目前RA治疗药物只能缓解症状和控制疾病的进展，尚无可以治愈RA的药物。

JAKs是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，它介导炎症性疾病几个重要信号通道的驱动。JAK抑制剂具有治疗自身免疫性疾病的潜力。到目前为止，已有4种JAK抑制剂被批准用于治疗类风湿性关节炎。但是长时间服用JAK抑制剂存在疗效较低、适应性耐药和安全性等方面的问题，限制了其在临床上的应用。

研究发现，JAK和BTK激酶与RA的发生与发展密切相关，同时抑制BTK和JAK3在RA的治疗中具有协同作用，并有望解决目前单靶点抑制剂所存在的问题。基于此，本项目发现了同时具有BTK和JAK3双重抑制活性的候选化合物XL-180501，经药效学，初步的毒性评价以及作用机制研究，显示出良好的成药性。XL-180501在两种关节炎模型中的抗炎效果与JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib)和BTK抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)相当，但毒性明显低于托法替尼和依鲁替尼，成药前景好。