项目名称

抗肿瘤Pan-Raf/Ret多靶点激酶抑制剂

新药类别

化药1类

适应症

黑色素瘤、肝癌

研究进度

临床前研究

专利情况

专利申请号 CN 105801584A

项目简介

Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路与肿瘤的发生密切相关，该通路中激酶表达上调或因突变而引起的自激活会使细胞异常增殖、分化，进而导致肿瘤发生。Raf激酶作为该通路中Ras信号的下游效应器发挥着至关重要的作用。

先导化合物I-01的激酶谱显示了其对Pan-Raf和RTK的强效抑制活性。作为DFG-out构象的多靶点激酶抑制剂，I-01同时靶向通路中的多个节点在增强抑制效力的同时避免了由修复或代偿机制诱导的耐药性。基于I-01的结合模式，设计并合成了基于嘌呤、吡咯[2,3-d]嘧啶和嘧啶结构的三个系列的衍生物。

Raf二聚体抑制效力、耐药细胞株抗增殖活性和WB测试结果显示，其中III-41可克服Vemurafenib所显示和诱导产生的固有/获得性耐药。III-41在大鼠的体内代谢中也显示了良好的药代动力学参数，口服生物利用度达44%，具有成药性，为体内药效学测试提供了候选化合物。目前正在做临床前评价。